〈研之有物〉糖化学家50年的合成之路

〈研之有物〉糖化学家50年的合成之路—翁启惠专访

来源:钜亨网发布时间:2022-10-24

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糖化学大师的心路历程

如果问民众「台湾有哪些知名的科学家？」翁启惠肯定是经常出现的答案。翁启惠是国际知名糖化学家，曾担任两届中央研究院院长，任期内积极将基础科学与生医产业串连起来。另一方面，翁启惠也是投身研究 50 年的资深学者与好老师，共培养超过 500 位优秀弟子；他同时也是中研院、美国国家科学院的院士，更获得沃尔夫化学奖、威尔许化学奖、四面体化学奖等荣誉。中研院「研之有物」专访院内基因体研究中心合聘特聘研究员翁启惠院士，向读者介绍他一路走来的心路历程。

图│研之有物（资料来源｜翁启惠）

热爱化学：从台大、中研院到 MIT

翁启惠学术能量依旧饱满，他是斯克里普斯研究院（Scripps Research）与中研院合聘的研究人员，两边各自都有实验室和学生，受访当天他本人在美国加州，透过视讯与「研之有物」团队连线。

至今已 74 岁的糖化学大师翁启惠，他是嘉义出生的子弟，初中考上台南一中，高中三年级本已保送清华大学化学系，不过因为想挑战台大医学系而赴考，可惜生物不好，加上自己喜欢化学，便进了第二志愿台大农业化学系。大学毕业，退伍后他随即投身于科学研究，算算日子，已经是漫长的 50 年时光。

翁启惠原本就喜欢研究，他退伍后跟着恩师台大化学系王光灿教授担任助教一年后，再跟王教授来到中研院担任助理，当时（1972 年）正值中研院生物化学研究所草创时期。后来翁启惠升任「助理研究员」（类似大学的讲师，目前已无此职位），前后服务长达 8 年，期间于 1977 年在职获得硕士学位，硕论主要为台湾蛇毒蛋白的合成，是翁启惠多年来的研究成果。

王光灿（左）带领翁启惠（右）进入化学的研究殿堂，图为 1999 年王光灿的退休餐会上，翁启惠赠与恩师纪念品。图│翁启惠

尽管翁启惠出国前已发表超过 30 篇论文，小有所成，他依然希望更上层楼，因此 1979 年前往美国的麻省理工学院深造，接受恩师化学系教授乔治 · 怀特赛兹（George M. Whitesides）的指导。翁启惠回忆，自己后来教育学生的理念与作法，多源自怀特赛兹的启发。具备相当基础之下，翁启惠花费 3 年取得有机化学博士学位，又经历 1 年哈佛大学的博士后研究，1983 年他就成为德州农工大学（Texas AM University）的助理教授。

选择冷门的「糖化学」，评审批评他误入歧途

翁启惠擅长的领域是「酵素化学」与「糖化学」，糖化学是什么呢？翁启惠解释，维系生命的蛋白质、核酸、脂质、糖类这些物质，以糖类最为复杂。除了材料化学的应用之外，翁启惠选择探索糖分子在生物医学方面的应用。

糖类的结构变化多端，而且不容易人工合成。而翁启惠的过人之处，正是出色的糖类合成能力！后来让他奠定宗师地位的一锅式酵素合成法、程式化一锅合成法、糖晶片，到最近的广效去糖化疫苗等研究主题，都归功于他坚强的化学合成基础。

我们已经知道翁启惠是糖化学的先驱，不过其实到博士毕业前，他大部分仍着重于蛋白质的合成，直到独当一面后，才正式投身糖类。因为在当时的学界，核酸、蛋白质才是显学，糖化学是非常冷门的领域，即便今日也不算太热门，更是难以想像应用于研究疾病。

因此，翁启惠早期在美国当助理教授时，曾经无法申请到研究经费，甚至有计划评审认为他误入歧途，所幸他的前瞻理念于 1986 年受到美国总统年青化学家奖（Presidential Young Investigator in Chemistry）的赏识，支持他站稳脚步，1987 年升任教授，才有后来的持续突破。

用酵素实现糖分子合成，终成糖化学大师

过去糖类研究不但冷门，而且难以合成，翁启惠为什么有勇气选择如此困难的题材？他的信心来自「酵素」，也就是生物用来催化反应的特殊蛋白质。传统化学手段难以合成的复杂产物，有机会利用酵素来克服。

翁启惠提到，1970 年代分子生物学兴起，新问世的基因改造潜力无穷，人造胰岛素开启生技产业的滥觞；但是 1980 年代时，化学家多半仍很少接触基因重组技术。他算是首波使用基因重组酵素，实现糖分子的化学合成。

翁启惠强调，很多新闻报导说他是生物医学或生物科技专家，但其实他本质上一直是化学家，探索分子层次的操作，研究糖分子与糖蛋白的有机合成，只是糖化学研究的应用涉及生物医学领域，介于化学和生物的交界。

做出过人成绩后，翁启惠成为各大研究机构争邀合作的化学人才，本来预备前往加州的史丹佛大学。不过同样在加州的斯克里普斯研究院（Scripps Research）半途冒出，院长勒纳（Richer Lerner）亲自邀请他过去瞧瞧。当时擅长生医的 Scripps 想拓展至化学领域，正在招募人才，而涉足生物的化学专家翁启惠正是合适人选。

Scripps 研究院是世界最好的研究机构之一，只收博士生，不仅有多位诺贝尔奖得主，更培育出不计其数的人才。翁启惠回忆，他原本也对 Scripps 研究院不熟，Scripps 当时还没有化学部门，但没想到相谈甚欢，1989 年他受邀担任新成立的化学系讲座教授，一做就做到 2006 年。现在，Scripps 研究院在化学生物领域是全美第一。

图│翁启惠

Scripps 研究院不仅环境怡人，学术资源也丰沛，让翁启惠能专注研究，而不必为经费担忧。如今，他再度成为 Scripps 研究院的讲座教授（Chair Professor），美国讲座教授会有一笔来自民间的捐助基金，有充裕的学术资源可供自由运用。翁启惠感慨地说，台湾的学术捐款多为建造大楼等硬体，可是支持人才更重要，这是未来台湾值得学习的方向。

糖化学原本是乏人问津的领域，然而翁启惠开创了糖分子的有机合成方法，让糖化学逐渐受到重视，他也获得一系列耀眼成就。翁启惠 2002 年当选美国国家科学院的院士，接着又荣获多项化学领域的一级大奖：2014 年得到沃尔夫奖（The Wolf Prize），2021 年是威尔许奖（Welch Award），2022 年又获颁四面体奖（Tetrahedron Prize）。

翁启惠近年在化学领域不断获奖，也让许多人好奇，再来会是诺贝尔化学奖吗？

对于这个问题，翁启惠认为可遇不可求，得奖也讲究机运。不过每次获奖，他都觉得是很好的鼓励，激励他继续往前走。更重要的是，翁启惠不是单打独斗，每次奖项表扬的成就，背后都是整个团队的努力，因此这些荣誉正是对他整个团队的肯定。

一辈子的志愿，翁老师的教育魂！

说到培养人才，这也是翁启惠的强项，可惜过去媒体报导翁启惠时却很少触及教育。谈论如何作育英才的心得，翁启惠眼睛炯炯有神，隔着太平洋都能感受到涌出荧幕的教育热情。

翁启惠表示他小学时就想当老师，也是一辈子的志愿。看到学生有成就，就会觉得很欣慰。他至今指导过的学生与博士后超过 500 位，遍及世界各地，包含美国、日本、韩国、英国、法国、德国、比利时等国家。尽管他自嘲也不是全世界都有，像是北韩就没有学生。

翁启惠对教学的想法，奠基于博士班老师怀特赛兹和自己长年的实践经验。谈到台湾学生，他特别指出必须加强两点训练：独立思考与表达能力。

表达为什么重要？试想，一个人花费多年辛苦取得学位，去应征工作，却只有几分钟能够展现。善于表达，才能让人觉得你的工作重要，呈现意图以实现目标。而翁老师的第一课，总是在他与学生第一次碰面立刻开始：「为什么找我当指导教授？」。给他满意的回答，才能成为他的学生，成绩并非最优先的考量。

翁启惠（左 1）对教学的想法，奠基于博士班老师怀特赛兹（右 1）和自己长年的实践经验。谈到台湾学生，他特别指出必须加强两点训练：独立思考与表达能力。图│翁启惠

培养学生独立思考，成功的正向循环

翁启惠的指导理念是「指示不要太详细」，让学生自己想问题、找资料、设计实验。他只负责给大方向、从旁协助。因为讲的太过具体，反而会限制学生独立发展的空间。

翁启惠更精辟地剖析：由学生独立完成的成果，才会认为是自己的成绩。否则即使成果再好，学生也可能觉得那是老师的东西，不是自己的成就。当学生获得成功经验，对自己有信心，此后便能更加独立，建立正向循环。

另一方面，由于学生有大片空白可以填补，所以想法和能力不会受到过去积习所影响。翁启惠提到，他有很多超乎预期的重要研究，是来自学生自己的尝试。例如，研发出自动化一锅式合成糖分子的欧曼（Ian Ollmann），原本在博士班四年级仍苦无突破，翁启惠建议他发挥写程式的专长，果然顺利完成发表，后来甚至还转战高科技龙头苹果公司，至今已工作超过 20 年。

不过，让学生自己摸索，失败怎么办？翁启惠认为失败为成功之基础，学生经历失败，才能培养耐心，累积应付挫折的经验，打下未来成功的基础。做研究的关键在于兴趣，只要保持兴趣，失败也能学到新东西，而成功则能增强信心，有利于继续成功。翁启惠也鼓励学生，与其等待老师指导，不如勇于尝试、放手去做。

程式化一锅多糖合成技术示意图。图│研之有物（资料来源｜中研院基因体中心资讯组）

翁院长时期：积极推动生技产学合作

翁启惠任职 Scripps 研究院的期间，茁壮为世界第一流学者，各国争相合作。如此耀眼的旅外人才，自然也受到当时中研院院长李远哲赏识，促成翁启惠于 2003 年回到台湾，并在 2006 年到 2016 年担任了两届院长。

翁启惠除了提升中研院的学术水准，他最重要的任务莫过于推动生物科技产业。因为翁启惠认为产学互利共生很重要，有好的产业才能吸收广泛的人才，例如台湾的半导体产业，可以让理工科系学生不愁出路，产生正向循环。

但另一方面，生物科技已成为各个科技大国的明星产业，台湾每年有大批医药、生技的人才，却没有相应规模的产业，无法人尽其才。

为了推动生技产业，法规制度与产学合作园区都不可或缺。翁启惠参考美国 1980 年的拜杜法案（Bayh-Dole Act），与专家合作完成台湾版本的法规，将产学合作、技术转移制度化。

法规的主要精神，就是由政府补助学术研究，做出初步成果后，再技术转移给业者寻求商业化，后续再回馈给学术形成正向循环。园区方面，国家生技研究园区、中研院南部院区，都随着翁启惠的规划步上轨道，让基础研究和产业创新能够连结。

当然，产学间的转换并不总是那么顺利。不过翁启惠认为，如果学者发表的论文成果，同时也能促进产业，让社会一同受益更好。这倒不是说所有学者都要投入产学合作，而是要慢慢建立起产学合作的文化，将研发成果回馈给社会。

往好处看，台湾的生技产业与产值都持续进步中，而这条路依然任重而道远。

从顾问经验感受企业文化

翁启惠是纯学术研究出身，为什么后来却相当熟悉产学合作呢？时光要回溯到 1985 年。那时翁启惠获颁席艾勒学者生物医学奖（Searle Scholar Award in Biomedical Sciences）——这是他少数获得的生医奖项之一，加上总统年青化学家奖，使他在美国学术界站稳脚步，也让他有担任企业顾问的机会。

从杜邦公司开始，初出茅庐的翁启惠自认什么都不懂，跟着前辈们边看边学，解决一家又一家企业的疑难杂症，而业界的顾问经验同时也支持着自己想做的研究。翁启惠逐渐累积产业经验后，发现产学目标很不一样，学者要优先发表论文，企业则是产品导向，讲究解决问题。

访谈之中，翁启惠回顾几件很有意思的顾问经验。例如，有公司希望解决可乐中代糖「阿斯巴甜」（Aspartame）在高温下产生甲醇毒素的问题。也有公司想要改良汽车外层镀膜，避免鸟粪腐蚀。

另外还有一个香烟公司的邀请让翁启惠印象深刻，那时很多重度烟瘾者抽到头痛，产品只能先紧急下架，烟商损失惨重；后来查明是制烟的纸浆中存在微量有害物质，若短时间抽很多根烟，大量摄取下会有立即危害。

这些顾问工作，很多都和翁启惠糖化学的本业无关，却带给他开阔的视野与企业经验。我们也可以注意到，美国政府与产业界相当有心培育有潜力的人才，即便尚无业界经验，也愿意让新人去尝试担任顾问。

翁启惠提到，美国东岸的新英格兰周边，是产业历史最悠久的地区，也分布许多老牌大企业；西岸的加州则不同，主要是新创小公司。不同地方各有特色，衍生出多变的产学文化。

相比之下，台湾也具备潜力，就看经营出什么文化。翁启惠认为，我们已经建立民主自由的社会，若要更上层楼，台湾万万不可孤立，要主动与国际交流，并发展自己的特色。

有交流，创意的火花才有可能碰撞，或许那个坐在你隔壁的人，就是未来的合作伙伴！翁启惠提到，总部位于加州圣地牙哥，以基因定序闯出名号，至今仍蓬勃发展的因美纳（Illumina）公司，其共同创办人沃特（David Walt），正是他在麻省理工学院实验室的同侪！有次邀请沃特到 Scripps 演讲，刚好听众中有两位感兴趣的投资者，演讲结束之后，沃特便与两位投资者私下讨论，就创办了 Illumina 公司。

无所不在的糖！有好多问题等待探索

尽管投身学术研究 50 年，糖化学将近 40 年，翁启惠丝毫没有停下脚步的意思。当访问到「糖化学还有什么潜力？」，一如谈教育时的热情，翁启惠又展现出科学家对研究的热爱。

在翁启惠眼中，糖类有太多谜团等待解答。生物基因以 DNA 承载遗传讯息，制作蛋白质行使功能，但是时常还要加上糖的参与，偏偏糖类不像核酸、蛋白质容易摸索。糖分子无法复制，只能用化学合成，细胞表面布满的糖分子结构不对，功能就不同。

以抗体为例，抗体是一种糖蛋白，我们知道抗体靠着专一性辨识去附着目标，消灭病毒。相对却少有人意识到，抗体的一端附着目标后，另一端还要连接免疫细胞转入后续反应才能消灭病毒，这步正是依靠糖分子，因此糖类会影响抗体的免疫功能。

相对的，病毒需要依赖宿主细胞以便大量复制。不同细胞会赋予蛋白质产物不同的糖化修饰。研究发现即使遗传物质相同的病毒，假如病毒外头的糖化修饰不同，也会影响感染能力及免疫反应。由上呼吸道细胞产生的新冠病毒，感染力就比其他细胞更强。

对于开发疫苗，翁启惠近年投入不少心血。疫苗刺激产生的抗体讲究专一性，研发者要想办法针对病毒结构来调整抗体及 T 细胞反应。翁启惠与研究团队的思路却是另辟蹊径，并非将病毒露出来的表面设为目标，而是要去掉病毒外层的「糖」衣，也就是「去糖化疫苗」。

因为病毒暴露在外的部分会持续改变，躲避特定抗体，但是被糖基包裹的位置不太会变，或许是人体免疫记忆更好的训练对象。以此概念制成的蛋白质或 mRNA 疫苗，若是成功，便有机会成为所谓的「广效疫苗」，接种一款疫苗就能应付病毒的多型变化，特别是难缠多变的流感病毒、冠状病毒（例如 SARS-CoV-2）。

新冠病毒（SARS-CoV-2）的棘蛋白上面有糖化修饰（标示为橘色），糖基包裹的位置不太容易突变，因此去除表面的糖化修饰之后，可以进一步制成广效疫苗。图│研之有物（资料来源｜翁启惠、中研院基因体中心）

除此之外，翁启惠团队也持续开发广效癌症疫苗。用抗体对付癌症的想法十分诱人，其难处在于，疫苗刺激产生抗体，辨识外来入侵的异物加以攻击；但是癌细胞是人体细胞变异产生，上头存在的成分正常细胞常常也有，设定癌细胞打击，反而会造成自体免疫的悲剧。

好消息是，癌细胞外头有些糖化修饰，不同于正常细胞。翁启惠的队伍寻获 Globo H 等几个糖类分子，适合作为疫苗针对的目标。相关技术已经转移给业者，正在进行第三期人体临床试验。这些围绕糖分子作文章的创新疫苗令人期待，最终是否能投入实战，仍有待分晓。

关于糖化学，翁启惠将持续探究细胞表面糖分子所扮演的角色，以及糖分子和疾病的关系。

给未来年轻学子的建议

翁启惠语重心长地提到，糖化学领域如今的样貌取决于他们这些开拓者，未来则要看能否引发年轻人的兴趣，因为未来是年轻人的。

现今教育强调跨领域，翁启惠自己无疑也是跨领域的知名化学家，但是他提醒年轻人，跨领域绝对不等于什么都要学、都要会。基础还是要打好，跨领域的关键是有能力与其他领域的人互动合作。

翁启惠近期便以国家生技医疗产业策进会会长的角色，积极促进医界与电子业的对话。因为医界知道市场需求，但不懂得制造；电子业擅长制造，但是对医疗需求没有深刻理解。他希望营造合作交流的环境，创造新的可能性。

最后，翁启惠提醒学生，做研究一定要长期投入，深入钻研，若是短短几年就转换领域，只会愈来愈迷茫。兴趣对研究生涯最重要，有兴趣才有动力，而兴趣的培养则来自日常的自我探索。

翁启惠建议学生在跨领域之前，基础还是要打好，而跨领域的关键是有能力与其他领域的人互动合作。图│翁启惠

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糖化学家 50 年的合成之路——翁启惠专访