研究人员创造即插即用的“芯片上的器官” 可为病人量身定做

哥伦比亚大学工程学院一个研究团队的重大进展展示了第一个由血管流动连接的工程人体组织制成的多器官芯片，以改善像癌症这样的系统性疾病的建模。

工程组织已经成为模拟疾病和在人类环境中测试药物疗效和安全性的重要组成部分。研究人员的一个关键障碍是弄清楚如何用能够进行生理“交流”的多个工程组织来模拟身体功能和系统性疾病--就像它们在体内一样。然而，必须为每个工程组织提供自己的环境，以便特定的组织表型可以维持数周至数月，这是生物和生物医学研究的要求。使得挑战更加复杂的是，必须将组织模块连接在一起，以促进它们的生理“交流”，这对于涉及一个以上器官系统的建模条件来说是必需的，同时又不会牺牲单个工程组织的环境。

为患者量身定制的新型即插即用多器官芯片

到目前为止，还没有人能够满足这两个条件。周五，来自哥伦比亚大学工程学院和哥伦比亚大学欧文医学中心的一个研究小组报告说，他们已经开发了一个多器官芯片形式的人类生理学模型，该芯片由工程化的人类心脏、骨骼、肝脏和皮肤组成，通过血管流动与循环免疫细胞相连，以允许再现相互依赖的器官功能。研究人员基本上创造了一个即插即用的多器官芯片，它只有显微镜玻片大小，可以根据病人的情况进行定制。由于疾病的发展和对治疗的反应因人而异，这种芯片最终将使每个病人的治疗得到个性化的优化。这项研究于4月发表在《自然-生物医学工程》杂志上。

“这对我们来说是一个巨大的成就--我们花了十年时间进行了数百次实验，探索了无数伟大的想法，并建立了许多原型，现在我们终于开发了这个平台，成功地捕捉到了体内器官相互作用的生物学特性，”项目负责人、大学教授和米卡提基金会生物医学工程、医学科学和牙科医学教授Gordana Vunjak-Novakovic说。

受到人体的启发

该团队从人体的工作方式中获得灵感，建立了一个人体组织芯片系统，在该系统中，他们通过再循环的血管流将成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织模块连接起来，使相互依赖的器官能够像在人体中一样进行交流。研究人员选择这些组织是因为它们具有明显不同的起源、结构和功能特性，并且受到癌症治疗药物的不利影响，这为拟议的方法提供了严格的测试。

该研究的主要作者、Vunjak-Novakovic干细胞和组织工程实验室的副研究员Kacey Ronaldson-Bouchard说：“在组织之间提供交流，同时保留它们各自的表型一直是一个重大挑战。因为我们专注于使用病人衍生的组织模型，我们必须单独使每个组织成熟，以便它的功能模仿你在病人身上看到的反应，而且我们不想在连接多个组织时牺牲这种高级功能。在体内，每个器官都保持着自己的环境，同时通过携带循环细胞和生物活性因子的血管流动与其他器官互动。因此，我们选择通过血管循环来连接各组织，同时保留每个组织的生态位，这是保持其生物保真度的必要条件，模仿我们的器官在体内的连接方式。”

优化的组织模块可以维持一个多月的时间

该小组创建了组织模块，每个模块都在其优化的环境中，并通过选择性渗透的内皮屏障将它们与公共血管流分开。各个组织环境能够跨越内皮屏障并通过血管循环进行交流。研究人员还将产生巨噬细胞的单核细胞引入血管循环，因为它们在指导组织对损伤、疾病和治疗结果的反应方面起着重要作用。

所有组织都来自同一系人类诱导多能干细胞（iPSC），从少量血样中获得，以证明个体化、特定病人研究的能力。而且，为了证明该模型可用于长期研究，该团队在通过血管灌注将组织连接起来后，将已经生长和成熟了4至6周的组织再维持了4周。

利用该模型研究抗癌药物

研究人员还想证明该模型如何能被用于研究人类背景下的一个重要系统状况，并选择研究抗癌药物的不良影响。他们调查了阿霉素（一种广泛使用的抗癌药物）对心脏、肝脏、骨骼、皮肤和血管的影响。他们表明，所测量的效果再现了那些使用同一药物的癌症治疗的临床研究报告。

该团队同时开发了一个新的多器官芯片的计算模型，用于数学模拟药物的吸收、分布、代谢和分泌。这个模型正确地预测了阿霉素代谢成阿霉素醇的过程以及它在芯片中的扩散。在未来对其他药物的药代动力学和药效学的研究中，多器官芯片与计算方法的结合为临床前到临床的推断提供了更好的基础，药物开发管道得到改善。

“在这样做的同时，我们还能够确定一些早期的心脏毒性的分子标记，这是限制该药物广泛使用的主要副作用。最值得注意的是，多器官芯片准确地预测了心脏毒性和心肌病，这往往需要临床医生减少多柔比星的治疗剂量，甚至停止治疗，” Vunjak-Novakovic说。

多个机构的合作

多器官芯片的开发始于一个有心脏、肝脏和血管的平台，其被称为为HeLiVa平台。正如Vunjak-Novakovic的生物医学研究一样，合作对于完成这项工作至关重要。这些合作包括她的实验室、Andrea Califano和他的系统生物学团队（哥伦比亚大学）、Christopher S. Chen（波士顿大学）和Karen K. Hirschi（弗吉尼亚大学）在血管生物学和工程方面的专业知识、Angela M. Christiano和她的皮肤研究团队（哥伦比亚大学）、哥伦比亚大学蛋白质组学核心的Rajesh K. Soni，以及CFD研究公司团队的计算建模支持。

众多的应用，都是在针对患者的个体化背景下进行的

研究小组目前正在使用这种芯片的变体来研究，所有这些都是针对病人的个体化背景：乳腺癌转移；前列腺癌转移；白血病；辐射对人体组织的影响；SARS-CoV-2对心、肺和血管的影响；缺血对心和脑的影响；以及药物的安全性和有效性。该小组还在为学术和临床实验室开发一种用户友好的标准化芯片，以帮助利用其全部潜力来推进生物和医学研究。

Vunjak-Novakovic补充说：“在对芯片上的器官进行了十年的研究之后，我们仍然发现，通过连接毫米大小的组织--跳动的心肌、新陈代谢的肝脏，以及从病人的细胞中生长出来的功能正常的皮肤和骨骼，我们可以对病人的生理结构进行建模，这是令人惊讶的。我们对这种方法的潜力感到兴奋。它为研究与伤害或疾病相关的系统性条件而独特设计，并将使我们能够在保持工程人类组织的生物特性的同时，保持它们的沟通。一次一个病人，从炎症到癌症！”